우리 몸은 수많은 세포들로 이루어져 있다. 이 세포 하나하나에서 일어나는 생명 현상을 들어다 보는 학문 중의 하나가 분자생물학이다. 분자생물학적인 관점에서 보면 세포내에서 일어나는 여러 움직임들은 센트랄 도그마(central dogma)라는 말로 압축되어 설명할 수 있다.

여기서 센트랄 도그마에 대해 길게 설명하는 까닭은 이 이야기를 마음에 담고 보면 우리가 질병 치료를 위해 노릴 수 있는 목표가 생각보다 많은 것을 깨달을 수 있기 때문이다. 기존의 약물 즉 저분자 화합물 신약은(small molecule drug) 질병과 관련된 단백질의 기능을 조절함으로써 목표하는 효과를 얻게 된다.

현재 크게 주목을 받고 있는 항체신약 (antibody therapy)들도 대부분 단백질을 제어하여 세포 내 대사과정에 개입함으로써 의학적인 효과를 얻는다. 즉 공장에서 완성된 제품에 수정을 가하려는 것이다. 이에 반해, 올리고 뉴클레오타이드 치료제는 메신저 RNA (m-RNA) 또는 pre-mRNA (splicing 이전 단계), 더 나아가서는  DNA 자체를 공략하는 것을 목표로 한다. 다시 위의 공장의 비유로 돌아가면 아예 설계도면이나 설계도면을 읽고 전달하는 과정을 고침으로써 문제를 원천적으로 해결하려는 시도라 할 수 있겠다. 이러한 방법은 특히 기존의 방법으로는 접근하기가 쉽지 않았던 질병분야를 치료할 수 있는 가능성을 우리에게 던져주기에 많은 주의를 기울일 가치가 있다.

지난 몇 년은 여러모로 올리고 뉴클레오타이드 분야로서는 이정표가 되는 시기라는 평가를 받고 있다. 지금 보면 당연하다 여겨지겠지만, 안티센스 올리고 뉴클레오타이드 (antisense oligonucleotide)를 이용하여 왓슨-크릭방식의 상보적인 염기들의 결합을 통해서 m-RNA를 억제할 수 있다는 연구결과들이 1977년 Bruce M. Peterson 박사, Paul C. Zamecnik 박사에 의해 발표되었다.

이러한 올리고 뉴클레오타이드를 이용한 치료법들의 근간을 이루고 있는 기본 기술들을 정리해 보자면, 위에서 두 가지 예를 들었듯이 현재 임상실험을 마치고 상용화된 기술군은 크게 두 가지로 나눌 수 있다.

첫째로, 안티센스(antisense oligonucleotide) 라는 방법을 적용해서 single stranded oligonucleotide를 사용하여 m-RNA를 타깃하는 방법, 그 중에서도 m-RNA와 상보적인 결합을 하여  RNA-DNA heteroduplex를 만들어 RNaseH 라는 가수분해 효소에 의해서 절단되도록 하는 방법, 혹은 pre-mRNA와 상보적인 결합을 통해 steric block 을 형성할 수 있도록 유도해 alternative splicing으로 유전자 발현을 조절하는 방법 등이다.

둘째, RNA간섭(RNAi) 현상을 사용하는 것으로서 double stranded RNA를 사용해서 RISC(RNA induced silencing complex)를 구성해 타깃하는 유전자를 절단해 단백질의 생성을 방해하는 방법이다.  IONIS와 ALNYLAM, 이 두 회사들이 여기에 설명한 각각의 기술들을 보유하고 현재 해당 분야를 이끌고 있는데, 이들은 위에서 소개한 약물 외에도 성공 가능성이 높은 다수의 후보 물질들을 보유하고 있는 것으로 알려졌다. 그 중 많은 약물들이 마지막 임상시험 단계에 이르렀기 때문에 조만간 더 많은 승인 소식이 뒤따를 것으로 예상된다. 물론 올리고 뉴클레오타이드를 이용한 치료법이 항상 만능이거나 장미빛 미래만을 보여주는 것은 아니다. 강력하나 인체에 안전한 치료법이 되기 위해서는 사실 목표한 부위에 치료제가 효과적으로 전달되어야 하고 동시에 잠재적인 독성과 부작용이 해소되어야 한다. 인위적인 방법으로 생체내로 전달된 올리고 뉴클레오타이드들은 여러가지 핵산 분해효소들에 (exo/endo nucleases) 의해서 잘려 나가게 되고 이는 당연히 약물전달에 큰 방해가 된다. 혹시라도 분해 효소의 공격을 피했다고 하더라도 이번에는 이런 물질들이 인체에 미치는 여러 독성들, 혹은 면역체계를 자극하여 생기는 부작용 등을 불러올 수 있다.

출처 : http://www.yakup.com/news/index.html?mode=view&cat=12&nid=228649